Širdies glikozidai
Glikozidinės struktūros vaistai, turintys selektyvų kardiotoninį poveikį. Gamtoje S. g. Randama 45 rūšių vaistiniuose augaluose, priklausančiuose 9 šeimoms (coutra, liliaceae, drugeliai, ankštiniai augalai ir kt.), Taip pat kai kurių varliagyvių odoje. Atskiri S. preparatai (acetildigitoksinas, metilazidas) gaunami pusiau sintetiniu būdu..
Digitoksinas, digoksinas, acetildigitoksinas, digitalis, celanidas, lantosidas ir kiti, digitala, strofantinas K., lelijos - korglikonas, lelijos tinktūra, taip pat adonio preparatai - adonio infuzija naudojami šiuolaikinėje medicinos praktikoje S. g. adonis sausas ir adoniside.
Širdies glikozidų cheminė struktūra. S. molekules sudaro geninai (aglikonai) ir glikonai. Chemiškai geninai yra steroidiniai ciklopenitene perhidrofenanteno struktūros alkoholiai, kurių C padėtis17 yra nesočiojo laktono žiedas. Priklausomai nuo laktono žiedo struktūros, S. geninai yra padalijami į kardenolidus (su penkiais nesočiaisiais žiedais) ir bufadienolidus (su šešiabriauniu du kartus nesočiuoju žiedu). Aglikonų struktūra, ypač jų laktono žiedų struktūra, lemia širdies glikozidų veikimo mechanizmus ir kitas farmakodinamines savybes. Be to, šių vaistų poliškumo laipsnį ir susijusias farmakokinetines savybes (absorbcija virškinimo trakte, prisijungimas prie kraujo plazmos baltymų ir kt.) Lemia aglikonų struktūra. S. poliškumas priklauso nuo polinių (ketonų ir alkoholio) grupių kiekio jų aglikonuose. Taigi strophanthus ir raudonžiedžių C. g išsiskiria didžiausiu poliškumu, kurių aglikonuose yra 4–5 polinės grupės. Digoksinas ir celanidas, turintys 2–3 polines grupes, yra mažiau poliniai. Digitoksinui, kurio aglikone yra tik viena polinė grupė, būdingas mažiausias poliškumas tarp S..
C. glikone esantys C. molekulėje reiškia ciklinio cukraus liekanas, sujungtas per deguonies tiltelį į aglikonus C padėtyje.3. Naudojamas medicinoje, S. g., Yra nuo vieno iki keturių cukraus likučių, tarp kurių gali būti monosacharidai (pavyzdžiui, O-digitoxosis, O-cimarozė ir kt.), Randami tik S. g., Ir plačiai paplitę cukraus pobūdis (D-gliukozė, D-fruktozė, L-ramnozė ir kt.). S. g. Tirpumas, jų stabilumas rūgščioje ir šarminėje aplinkoje, aktyvumas, toksiškumas, taip pat tam tikra farmakokinetika (pralaidumas per ląstelių membranas, absorbcija virškinimo trakte, prisijungimo prie kraujo plazmos baltymų stiprumas ir kt.) Priklauso nuo glikono struktūros..
Širdies glikozidų farmakologinis poveikis ir veikimo mechanizmai. S. g., Turi tiesioginį selektyvų poveikį miokardui ir sukelia teigiamą inotropinį poveikį (padidėja širdies susitraukimų dažnis, neigiamas chronotropinis poveikis (sumažėja širdies susitraukimų dažnis) ir neigiamas dromotropinis poveikis (sumažėja laidumas).Didelėmis dozėmis jie taip pat sukelia teigiamą batmotropinį poveikį, t.y. padidina visų širdies laidumo sistemos elementų jaudrumą, išskyrus sinusinį mazgą. Teigiamas S. inotropinis poveikis kliniškai pasireiškia tik širdies nepakankamumo sąlygomis, kai specifinis tūris yra ribotas dėl sumažėjusio miokardo kontraktilumo. Sveikiems asmenims teigiamo inotropinio S. S. požymių galima aptikti tik atlikus specialius hemodinamikos tyrimus. ir P - P, Q - T intervalo sutrumpinimas, ST segmento sumažinimas žemiau izoelektrinės linijos, T bangos sumažinimas, išlyginimas ar inversija.Širdies nepakankamumo atveju S. padidėja šokas ir minutės; apimtį, sumažinkite veninį spaudimą ir cirkuliuojančio kraujo tūrį, padidinkite arba normalizuokite kraujospūdį, pagerinkite miokardo kraujotaką. Dėl širdies nepakankamumo padidėjęs širdies ritmas, esant širdies nepakankamumui, nėra padidėjęs miokardo sunaudotas deguonis, nes sumažindamas širdies tūrį ir jo kuriamą įtampą, S. G. paverčia jį energetiškai palankesniu darbo lygiu.
Teigiamo S. g. Inotropinio veikimo mechanizmas siejamas su jų gebėjimu padidinti kalcio jonų kiekį kardiomiocituose ir sudaryti kalcio kompleksus su troponinu, dėl to palengvėja aktino ir miozino sąveika, padidėja miofibrilių susitraukiamumas. Be to, S. g padidina miozino ATPazės, kuri dalyvauja šio proceso energijos tiekime, aktyvumą.
Kalcio jonų kiekio padidėjimas kardiomiocituose, veikiant S. g., Įvyksta dėl šių priežasčių. Sąveikaudamas su kardiomiocitų membranų Na, K + priklausomų ATP-ase sulfhidrilo grupėmis, C. g., Slopina šio fermento aktyvumą, dėl kurio padidėja tarpląstelinis natrio jonų kiekis. Tai padidina tarpląstelinio kalcio srautą į kardiomiocitus, galbūt dėl to, kad yra stimuliuojamas transmembraninio natrio jonų pasikeitimo kalcio jonais mechanizmas, be to, iš sarkoplazminio retikulumo išsiskiria kalcis. Taip pat manoma, kad kalcio pralaidumas per kardiomiocitų membranas ir sarkoplazminį retikulą padidėja, kai susidaro C. g.kompleksai su šių membranų fofolipidų, baltymų ir angliavandenių komponentais. Be to, formuojant S. pagalbos vaistus su kalciu, gali būti lengviau transportuoti kalcį per kardiomiocitų baldus ir sarkoplazminį retikulą. Gali būti, kad neotropinio S. g. Poveikio mechanizmuose svarbu stimuliuoti nuo ciklinio AMP priklausomus procesus, susijusius su kalcio jonų transmembraniniu transportavimu, taip pat padidinti širdies glikozidų endogeninių analogų (vadinamųjų endodiginų) išsiskyrimą..
Neigiamo chronotropinio poveikio S. g. Mechanizmas atsiranda dėl vyraujančio vagos nervo poveikio miokardui aktyvavimo. Šį poveikį pašalina atropotinas. Vagos nervo suaktyvinimas, veikiamas S. g., Atliekamas refleksiškai iš sinokarotidinių ir aortos zonų baroreceptorių (sinokardinio reflekso) ir iš miokardo pratęsimo receptorių (vadinamasis Bezoldo efektas arba Bezold-Yarish kardiokardinis refleksas). Tuo pačiu metu sumažėja Bainbridge reflekso intensyvumas dėl sumažėjusio venos cava žiočių receptorių tempimo..
Neigiamas S. g. Dromotropinis poveikis pasireiškia sumažėjus atrioventrikulinio laidumo greičiui ir atitinkamai sutrumpėjus PQ intervalui. Šis poveikis pasireiškia tiek dėl tiesioginio S. g. Veikimo miokardo srityje, tiek dėl suaktyvėjusio nervo nervo. Neigiamas S. g. Dromotropinis poveikis yra priežastis, dėl kurios išsivysto iš pradžių neišsami, o paskui visiška atrioventrikulinė blokada. Tačiau atrioventrikulinio laidumo sulėtėjimas suteikia terapinį širdies glikozidų poveikį esant supraventrikulinei tachikardijai ir prieširdžių virpėjimui..
Išreikšta G. S. įtaka koronarinei kraujotakai nedaroma. Tačiau kai kuriems pacientams, sergantiems koronarine širdies liga, S. g gali išprovokuoti krūtinės anginos priepuolius.
Diurezės padidėjimas, kurį sukelia S. g., Ypač ryškus esant širdies nepakankamumui. Tuo pačiu metu C. g. Diurezinį poveikį daugiausia lemia pagerėjusi hemodinamika ir iš dalies slopinantis C. g. Poveikis natrio ir chloro jonų reabsorbcijai inkstų kanalėliuose. Taip pat siūloma, kad S. diuretikų veikimo mechanizmuose reikšmingas šios grupės vaistų poveikis aldosterono metabolizmo greičiui ir prieširdžių natriuretinio peptido susidarymui..
Lygusis vidaus organų S. g. Raumenys turi vidutiniškai ryškų stimuliuojantį poveikį ir šiek tiek padidina žarnyno judrumą, taip pat tulžies pūslės, gimdos ir bronchų tonusą..
Terapinės dozės S. S. (ypač preparatai iš lelijų ir adionų) turi raminančią įtaką c.n.s. Tačiau sergant S. apsvaigimu atsirado jaudulio požymių c.n.s. (nemiga, haliucinacijos ir kt.).
Širdies glikozidų farmakokinetika. Pagrindiniai S. G. farmakokinetikos bruožai (biologinis prieinamumas, prisijungimas prie plazmos baltymų, biotransformacija ir kt.) Labai priklauso nuo šios grupės vaistų poliškumo laipsnio. Labai poliariniai S. g. (Strophanthin K, korglikon) preparatai blogai absorbuojami virškinimo trakte (ne daugiau kaip 2–5% suvartotos dozės), praktiškai nesijungia su plazmos albuminais, yra mažai metabolizuojami kepenyse ir išsiskiria per inkstus, daugiausia nepakitę. forma.
Mažiau poliariniai S. (digoksinas) geriau absorbuojami iš virškinimo trakto (iki 60–85% suvartotos dozės) ir yra siejami su plazmos albuminu 20–25%. Apie 20% šių vaistų kepenyse vyksta biotransformacija, susidarant neaktyviems metabolitams, o apie 30% išsiskiria su šlapimu nepakitusi. Mažiausiai poliarinis C. miesto digitoksinas pasižymi dideliu biologiniu prieinamumu, kai vartojamas peroraliai (90–100% suvartotos dozės) ir yra daugiausia susijęs su kraujo plazmos albuminu (90% ar daugiau). Iki 20–30% priimtos digitoksino dozės pašalinama su tulžimi nepakitusi ir paskui absorbuojama iš žarnyno į kraują. Kepenyse digitoksinas metabolizuojamas dideliu kiekiu ir daugiausia pašalinamas su šlapimu ir iš dalies (apie 25%) su išmatomis neaktyvių metabolitų pavidalu..
C. absorbcija virškinimo trakte daugiausia vyksta pasyvios difuzijos būdu. C. S. absorbcijos greitis mažėja didėjant terpės rūgštingumui, padidėjus žarnyno judrumui, sutrikus mikrocirkuliacijai ir jos sienos edemai. Be to, adsorbcija, antacidas, sutraukiantys ir vidurius laisvinantys vaistai, cholinomimetikai ir kai kurie antibiotikai (pavyzdžiui, aminoglikozidai, tetraciklinai, rifampicinas) trukdo S. rezorbcijai. Etilo alkoholis, chinidinas, furosemidas, citostatikai ir antispazminiai vaistai prisideda prie S. rezorbcijos..
C. pasiskirstymas organizme vyksta palyginti tolygiai, nors antinksčiuose, kasoje, žarnyno sienoje, kepenyse ir inkstuose C. jų kaupiasi šiek tiek didesniais kiekiais nei kituose organuose. Miokardyje randama ne daugiau kaip 1% priimtos šios grupės vaistų dozės. Sistemingai naudojant, S. preparatai linkę į medžiagų kaupimąsi. Šis gebėjimas ryškiausias digitoksinuose, mažiausiai - strofantino K ir korglikono.
Širdies glikozidų vartojimas. Pagrindinė S. vartojimo indikacija yra širdies nepakankamumas. S. ypač veiksmingi esant širdies nepakankamumui dėl širdies perkrovos (pavyzdžiui, sergant arterine hipertenzija, vožtuvo širdies ydomis, aterosklerozine kardioskleroze). S. yra palyginti neveiksmingi sergant kardiomiopatija, miokarditu, aortos nepakankamumu (ypač sifilitine etiologija), tirotoksikoze ir plaučių širdyje. Tačiau šioms ligoms ir patologinėms būklėms S. g. Nėra draudžiama, nes turėti su jais tam tikrą gydomąjį poveikį, silpnindami širdies dekompensacijos požymius.
Terapiniais ir profilaktiniais tikslais S. g. Yra naudojama paroksizminėje prieširdžių ir mazginėje atrioventrikulinėje tachikardijoje. Tačiau reikia nepamiršti, kad paroksizminė supraventrikulinė tachikardija su daliniu atrioventrikuliniu blokavimu gali išsivystyti dėl S. intonizacijos (dažniausiai naudojant preparatus digitalis). Labai efektyvus S., turintis prieširdžių virpėjimo ar plazdėjimo tachistolinę formą. Esant prieširdžių aritmijoms, S. g., Sumažinti skilvelių susitraukimų dažnį ir pašalinti pulso trūkumą. Esant šiai patologijai, S.G. skiriama tokiomis dozėmis, kurios palaiko maždaug 60–80 dūžių per 1 minutę ramybės būsenoje pulsą ir ne daugiau kaip 100 dūžių per 1 minutę mankštos metu. Esant prieširdžių plazdėjimui, S. g. Naudojamas virpėjimui paversti prieširdžių virpėjimu, siekiant sustiprinti atrioventrikulinę blokadą, sumažinti skilvelių susitraukimus ir atkurti normalų sinuso ritmą..
Širdies glikozidai yra vidutiniškai veiksmingi esant ūminiam įvairaus laipsnio kairiojo skilvelio nepakankamumui dėl ūminio miokardo infarkto, tačiau jie yra draudžiami kardiogeninio šoko atvejais. Esant ūminiam miokardo infarktui (miokardo infarktui), S. S. tepkite mažesnėmis dozėmis, nes išeminės miokardo vietos yra aritmogeninės..
Sergant krūtinės angina (angina pectoris), atsirandančia dėl širdies nepakankamumo ir kardiomegalijos, S. teigiamai veikia. Tačiau, nesant širdies nepakankamumo, jie gali pagilinti krūtinės anginos klinikines apraiškas ir kai kuriais atvejais išprovokuoti jos priepuolių atsiradimą.
Preparatai S. g. Kiekvienu atveju parenkami atsižvelgiant į jų farmakokinetiką. Taigi, teikiant skubią pagalbą (pvz., Sergant ūminiu širdies nepakankamumu (širdies nepakankamumu)), naudojami vaistai (strofantinas, korglikonas ir kt.), Kurių veikimo laikotarpis yra nedidelis, o į veną. Mažiems vaikams ir pagyvenusiems žmonėms skiriami mažai kaupiantys preparatai nuo S. g. (Digoksinas, celanidas, strofantinas)..
Absoliuti S. vartojimo kontraindikacija yra intoksikacija šios grupės vaistais. Be to, idiopatinė subaortinė stenozė yra draudžiama S. g., Nes padidėjęs jų širdies susitraukimų dažnis padidina kraujo nutekėjimo iš kairiojo skilvelio sutrikimo laipsnį. Esant antrojo laipsnio atrioventrikulinei blokadai, S. negalima vartoti dėl visiško skersinio blokados pavojaus, ypač atsižvelgiant į Morgagni - Adams - Stokes išpuolius. S. negalima vartoti sergant Wolff-Parkinson-White sindromu, nestabilia krūtinės angina ir ūminiu infekciniu miokarditu..
Nėštumo ir žindymo laikotarpiu S. g reikia skirti atsargiai, nes jie gana lengvai kerta placentos barjerą ir išsiskiria su motinos pienu.
Šalutinis ir toksinis širdies glikozidų poveikis. Yra širdies toksikologinio ir ekstrakardinio S. toksinio poveikio apraiškų.G širdies intoksikacijos pasireiškimai atsiranda dėl S. veikimo miokardo mechanizmo ypatumų. Taigi, S. g. Sukeltas poilsio potencialo amplitudės sumažėjimas, lydimas ugniai atsparaus laikotarpio sutrumpėjimo, gali būti viena iš skilvelių, skilvelių ir prieširdžių ekstrasistolių virpėjimo priežasčių, dažnai vykstančių kaip aliaritmija (iki bigeminijos). Ryšium su neigiamu dromotropiniu poveikiu, S. gali sukelti įvairaus laipsnio atrioventrikulinę blokadą. Neparoksizminė supraventrikulinė tachikardija su atrioventrikuline blokada taip pat būdinga S. intoksikacijai. Galima sinusinė aritmija, sinoatrialinė blokada, atrioventrikulinė tachikardija ir poltopinė skilvelinė tachikardija. Elektrokardiografiniai intoksikacijos požymiai yra sinusinė bradikardija, atrioventrikulinė disociacija, skilvelių aritmijos ir supraventrikulinės aritmijos su atrioventrikuline blokada..
Virškinimo trakto neurologiniai ir kai kurie kiti sutrikimai priklauso nuo ekstrakardinių S. intoksikacijos požymių. Virškinimo trakto sutrikimai (anoreksija, pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas) paprastai pastebimi geriant C., nors kai kurie iš šių sutrikimų (pykinimas, vėmimas) taip pat gali atsirasti vartojant vaistus į veną. Iš S. naudojamų neurologinių sutrikimų galimi regos nervo optinio nervo retroitinio nervo požymiai (regėjimo aštrumo pablogėjimas, spalvos suvokimo pokyčiai, scotoma), neuralgija, galvos skausmai, nemiga, haliucinacijos, delyrinis sindromas. Santykinai retai, ilgai vartojant S. g., Išsivysto ginekomastija, odos alerginės reakcijos ir imuninė trombocitopenija..
Stebimas S. apsvaigimas, kaip taisyklė, perdozavus narkotikų. Įvairūs veiksniai skatina apsvaigimą, įskaitant S. farmakokinetiniai hipotiroidizmo pokyčiai, hipoalbuminemija, inkstų ar kepenų nepakankamumas senatvėje ir kt. Jautrumas S. g. Padidėja dėl kardiomiopatijų, miokardo hipoksijos, alkalozės, hipokalemijos, hipomagnezemijos ir hiperkalcemijos. Be to, S. toksiškumas gali padidėti vartojant juos kartu su kai kuriais vaistais (žr. Skyrių „Vaistų nesuderinamumas“)..
Jei pasireiškia intoksikacija, S. G. atšaukti. Dėl intoksikacijos atsirandančių tachiaritmijų sustabdymui naudojami kalio preparatai, difeninas, lidokainas, dinatrio edetato unitolis, β-adrenoblokatoriai (anaprilinas). Kalio preparatai yra veiksmingi tik tais atvejais, kai S. intoksikacija vystosi hipokalemijos fone. Iš šiam tikslui skirtų kalio preparatų daugiausia naudojamas kalio chloridas, kuris leidžiamas į veną 5% gliukozės tirpale 1-3 valandas, arba pananginas. Jei S. intoksikacija vystosi hiperkalemijos ar atrioventrikulinės blokados fone, kalio preparatai yra nepraktiški. Tokiais atvejais difeninas yra pasirinktas vaistas. Lidokainas veiksmingai sustabdo skilvelių tachiaritmiją, kurią sukelia S. g., Tačiau jis gali būti vartojamas tik nesant atrioventrikulinės blokados. Tuo pačiu tikslu gali būti naudojamas anaprilinas, kuris leidžiamas į veną 1-5 mg dozėmis. Esant atrioventrikuliniam blokavimui dėl S. intoksikacijos, kuri nėra lydima skilvelių aritmijų, ryškiausią efektą sukelia į veną leidžiamas dinatrio edetatas (2–4 g 500 ml 5% gliukozės tirpalo) kartu su atropinu (1 ml 0,1% tirpalo). efekto nebuvimas rodo endokardinę širdies stimuliaciją. Atsiradus skilvelių virpėjimui dėl S. apsvaigimo, G. griebiasi širdies elektrinio defibriliacijos, o į veną leidžiami difenino ir kalio preparatai. Perspektyvus S. intoksikacijos gydymo metodas yra specifinių antikūnų prieš šiuos vaistus vartojimas..
Pagrindiniai S. g., Jų taikymo metodai, dozės, išsiskyrimo formos ir laikymo sąlygos yra pateikti žemiau.
Adoniside (Adonisidum) suaugusieji vartoja per burną, po 20–40 lašų 2–3 kartus per dieną. Didesnės geriamosios dozės suaugusiesiems: vienkartiniai 40 lašų, kasdien 120 lašų. Išleiskite formas, buteliukai po 15 ml. Sandėliavimas: B sąrašas; gerai uždarytame inde, tamsioje vietoje.
Digitoksinas (Digitoxinum) yra skiriamas vidutiniškai per burną ir rektaliais po 0,0001 ir 0,00015 g. Didžiausios suaugusiųjų dozės per burną: vienkartinė 0,0005 g, kasdien 0,001 g. Išleidimo būdas: 0,0001 g tabletės, 0,00015 g tiesiosios žarnos žvakučių (žvakučių) 0,00015 g. Sandėliavimas: B sąrašas; vėsioje, tamsioje vietoje.
Digoksinas (Digoxinum) suaugusiesiems skiriamas per burną, vidutiniškai 0,00025 g per priėmimą. Didžiausia suaugusiųjų paros norma yra 1,0015 g. Į veną (lėtai!) Suleidžiama 1–2 ml 0,025% tirpalo 10 ml 5%, 20% arba 40% gliukozės tirpalo. % tirpalo. Sandėliavimas: A sąrašas; tamsioje vietoje.
Kardiovalenumas (Cardiovalenum) vartojamas per burną po 15-20 lašų 1-2 kartus per dieną. Išleidimo būdas: 15, 20 ir 25 ml buteliai. Sandėliavimas: B sąrašas; vėsioje, tamsioje vietoje.
Korglikonas (Corglyconum) leidžiamas į veną (lėtai per 5–6 minutes) 0,5–1 ml 0,06% tirpalo 10–20 ml 20% arba 40% gliukozės tirpalo. Didesnės suaugusiųjų intraveninės dozės: 1 ml, kasdien 2 ml 0,06% tirpalo. Išleidimo forma: ampulės ant 1 ml 0,06% tirpalo. Laikymas: B sąrašas, vėsioje, tamsioje vietoje.
Strofantinas K (Strophanthinim K) švirkščiamas į veną (lėtai per 5–6 minutes) 0,5 ml 0,05% tirpalo 10–20 ml 5%, 20% arba 40% gliukozės tirpalo. Didesnės suaugusiųjų intraveninės dozės: vienkartinė 0,0005 g, 0,001 g per parą, atitinkamai 1 ml ir 2 ml 0,05% tirpalo). Išleidimo būdas: 1 ml 0,05% ir 025% tirpalo ampulės. Sandėliavimas: A sąrašas.
Celanidas (Celanidum, sinonimas: Isolanide, Tantoside C ir kt.) Suaugusiesiems vidutiniškai skiriamas per burną 0,00025 g tabletėmis arba 10-25 lašais po vieną dozę. Į veną (lėtai!) Suleidžiama 0,0002 g (1 ml 0,02% tirpalo) 10 ml 5%, 20% arba 40% gliukozės tirpalo. Didesnės dozės suaugusiesiems viduje: vienkartinės 0,0005 g, kasdien 0,001 g; į veną: po vieną 0,0004 g, kasdien po 0,0008 g (atitinkamai 2 ir 4 ml 0,02% tirpalo). Išleidimo būdas: 0,00025 g tabletės; 10 ml buteliukų su 0,05% tirpalu (geriamam vartojimui); ampulės po 1 ml 0,02% tirpalo. Sandėliavimas: A sąrašas; tamsioje vietoje.
Bibliografija: Budarin L.I., Sacharchuk I.I. ir čekistas I.S. Širdies glikozidų fizikinė chemija ir klinikinė farmakologija, Kijevas, 1985; Gatsura V.V. ir Kudrin A.N. Širdies glikozidai kompleksinėje širdies nepakankamumo farmakoterapijoje, M., 1983, bibliogr.; Klinikinės farmakologijos ir farmakoterapijos vadovas, red. I.S. Chekman ir kt., P. 319, Kijevas, 1986 m.
Kas yra širdies glikozidai ir jų pavadinimai
Širdies glikozidais vadinami glikozidai, kurių aglikonai yra ciklopentano perhidrofenantreno dariniai, turintys nesočiojo laktono žiedą 17 padėtyje ir turintys kardiotoninį poveikį..
Bendra širdies glikozidų struktūra yra tokia:
Pirmasis mokslinis paminėjimas, kad kai kurie augalai stimuliuoja širdies veiklą, priklauso merlangui (1785 g). Šį efektą jis atrado tyręs skaitmeninių lapų poveikį. 1856 m. Dr. Kirko darbas parodė, kad vadinamasis strėlių nuodas, kurį kai kurios afrikiečių gentys gauna iš strophanthus ir naudoja juos strėlių galvutėms sutepti medžioklės metu, turi kardiotoninį poveikį. 1865 m. Sankt Peterburgo medicinos ir chirurgijos akademijos profesorius pelikanas atliko išsamų strophanthus „strėlių nuodų“ farmakologinį tyrimą ir patvirtino jo selektyvų poveikį širdies raumeniui. Praėjus 7 metams po to, Fraseris iš strophanthuso išskyrė atskirą biologiškai aktyvų junginį ir parodė jo glikozidinę struktūrą, tačiau širdies strazdanos cheminę struktūrą iš strophanthuso buvo galima iššifruoti tik 1937 m..
Pirmieji naminės floros augalai, kuriuose buvo rasta kardiotoninių medžiagų, buvo pavasario adonis ir gegužraibė (1860–1861). Tačiau šių augalų biologiškai aktyvių junginių cheminę struktūrą iššifravo tik 1960 m. Mokslininkų grupė, vadovaujama D.G. Kolesnikova.
Reikėtų pažymėti, kad nuo širdies glikozidų atradimo iki šių dienų augalų, turinčių širdies glikozidų ir naudojamų medicinos praktikoje, asortimentas beveik nepasikeitė. Tuo pačiu metu širdies glikozidai, kaip vaistinės medžiagos, neturi vienodų sintetinių pakaitalų, o augalai yra vienintelis jų gamybos šaltinis. Beveik 80% atvejų augaliniai preparatai naudojami širdies ir kraujagyslių ligoms gydyti..
Pagrindinis širdies glikozidų poveikis yra selektyvus jų poveikis širdžiai. Jų įtakoje keičiasi daugybė širdies raumens funkcionavimo parametrų..
Svarbiausias poveikis širdžiai yra toks:
1. Teigiamas inotropinis poveikis - sistolė tampa trumpesnė ir galingesnė. Tuo pat metu svarbi aplinkybė yra tai, kad širdies stiprinimas vyksta nedidinant širdies raumens sunaudojamo deguonies.
2. Neigiamas chronotropinis poveikis - sumažėja širdies susitraukimai (pailgėja diastolė). Galingos sistolės ir pailgos diastolės derinys sukuria ekonomišką širdies funkcijos režimą ir padeda atkurti miokardo energijos išteklius..
3. Neigiamas dromotropinis poveikis - tiesioginis širdies raumens impulsų greičio slopinimas, padidėja ugniai atsparus laikotarpis. Tuo pačiu metu didelėmis dozėmis širdies glikozidai gali sukelti atrioventrikulinę blokadą.
4. Teigiamas batmotropinis poveikis - priklausomai nuo dozės, širdies glikozidai arba padidina atskirų miokardo skyrių jaudrumą (dozės yra artimos terapinėms), arba slopina..
5. Padidėjęs širdies automatizmas - atsiranda papildomų negimdinių sužadinimo židinių, sukuriančių impulsus, nepriklausomai nuo pagrindinio širdies stimuliatoriaus - sinusinio mazgo. Tokiu atveju atsiranda širdies ritmo sutrikimai (ekstrasistolės).
Širdies glikozidų pasiskirstymas augalų pasaulyje.
Augalų, kuriuose yra širdies glikozidų, nedaug: iš 434 žemėje augančių žydinčių augalų šeimų kardiotoninės medžiagos buvo rastos tik 15 šeimų. Iš 160 NVS floros šeimų tik 9 šeimos. Nepaisant to, kad buvo išskirti ir ištirti apie 400 skirtingų širdies glikozidų, nedidelė jų dalis naudojama medicinos praktikoje - apie 12. Liliaceae, Ranunculaceae, Apocinaceae, Scrophulariaceae šeimos skiriasi vyraujančiu širdies glikozidų kiekiu..
Širdies glikozidai ištirpinami ląstelių sultyse, lapuose, sėklose ir kt..
Širdies glikozidų biogenezė. Biogenetinis kardiotoninių glikozidų pirmtakas yra skvalenas (žr. Terpenoidų biogenezę), kuris susidaro sujungus dvi farnezilo pirofosfato molekules iš uodegos į uodegą.
Širdies glikozidų klasifikacija.
Yra keli širdies glikozidų klasifikavimo tipai, pagrįsti šiais principais:
1. Laktono žiedo struktūra C-17. Atsižvelgiant į laktono žiedo struktūrą, išskiriama kardenolidų grupė - C-17 turi a, b-nesočiąjį penkių narių laktoną; ir bufadienolidų grupė, turinti šešių narių dvigubai neprisotintą laktono žiedą:
Daugelyje augalų, gaminančių širdies glikozidus, yra kardenolidų. Iš 400 žinomų širdies glikozidų apie 380 yra kardenolidai. Žinoma, jie dažniau naudojami medicinos praktikoje..
2. Konforminiai steroidų skeleto bruožai. Steroidinio skeleto žiedai A ir B gali turėti ir cis-, ir trans-artikuliaciją. B ir C žiedai visada būna tik per alkūnę, o žiedai C ir D yra tik alkūniniai. Taigi, atsižvelgiant į A ir B žiedų sankirtos tipą, širdies glikozidai gali būti suskirstyti į trans-A / B serijas (arba kolestanines serijas) ir cis-A / B serijas (koprostanų serijas). Tik koprostano serijos glikopidai turi farmakologinį poveikį.
3. Pakaitų struktūra C-10 padėtyje (R3) steroidinis skeletas. Atsižvelgiant į C-10 pakaitalų pobūdį, širdies glikozidai yra suskirstyti į skaitmeninę grupę - 10-oje padėtyje esančiuose aglikonuose yra metilo radikalas (-CH3); ir strofantų grupė - šioje pozicijoje yra aldehido grupė (-CHO).
Farmakologiniu požiūriu šios dvi grupės išsiskiria tuo, kad skaitmeniniai glikozidai gerai absorbuojami virškinimo trakte, lėtai išsiskiria iš organizmo ir turi kumuliacinį poveikį. Strophanthus grupės glikozidai, priešingai, blogai absorbuojami virškinimo trakte, nesikaupia ir greitai išsiskiria.
4. Tirpumo vandenyje ar lipiduose laipsnis. Gebėjimas sąveikauti širdies glikozidais (tiksliau jų aglikonai) su vandeniu ar lipidais yra lemiantis jų farmakologinio aktyvumo veiksnys. Tai lemia skirtingas junginių absorbcijos greitis virškinimo trakte ir filtravimo greitis inkstuose, galimybė sudaryti stabilius kompleksus su plazmos baltymais ir tulžies rūgštimis, taip pat kai kurios kitos farmakokinetinės savybės..
Chemikalų tirpumas tam tikrose terpėse nustatomas pagal jų poliškumo laipsnį..
Tuo remiantis širdies glikozidai skirstomi į šias grupes:
a) Poliniai glikozidai. Šiai grupei priskiriami strophanthus, gegužinės lelijos, pavasarinės adonijos ir išsipūtusios gelta preparatai. Jų aglikonai yra strofantidinas ir jo analogai, kurių struktūroje yra keturios hidrofilinės grupės, kurios suteikia aglikonui gana ryškias hidrofilines savybes.
| K-strophanthus |
Poliniai glikozidai gerai ištirpsta vandenyje, bet blogai - lipiduose. Šiuo atžvilgiu jie prastai absorbuojami virškinimo trakto gleivinėje (daugiausia naudojami parenteraliai), tačiau lengvai išsiskiria per inkstus. Kardiotoninis poveikis pasireiškia po 5-10 minučių. Didelis poveikio atsiradimo greitis paaiškinamas tuo, kad poliniai širdies glikozidai mažai jungiasi su plazmos baltymais ir greitai pasiskirsto organizme. Jie nesikaupia ir veikia trumpiausiai (iki 24 valandų).
b) nepoliniai širdies glikozidai. Į šią grupę įeina purpurinių ir stambiažiedžių gėlių glikozidai. Aglikonas yra digitoksigeninas, turintis tik dvi laisvas hidrofilines grupes.
| Digitoksigeninas |
Ši širdies glikozidų grupė blogai tirpsta vandenyje ir gerai lipiduose, todėl gerai absorbuojama žarnyne (daugiausia vartojama per burną). Kardiotoninis poveikis pasireiškia praėjus 2–4 valandoms po vartojimo. Neapoliniai širdies glikozidai patenka į kepenis, išsiskiria iš žarnyno kartu su tulžimi, o paskui absorbuojami (vadinamoji žarnyno ir kepenų cirkuliacija), o tai žymiai padidina vaistų veikimo laiką. Neapoliniai širdies glikozidai aktyviai jungiasi su plazmos baltymais ir blogai filtruojami per inkstus. Visa tai lemia didelę kūno kumuliaciją ir maksimalią veikimo trukmę (iki 10–14 dienų)..
c) Santykinai poliniai glikozidai yra tarpiniai junginiai tarp polinės ir nepolinės grupės, tai apima vatos glikozidus. Aglikono digoksigeninas turi tris laisvas hidrofilines grupes.
Ši medžiagų grupė santykinai gerai tirpsta tiek lipiduose, tiek vandenyje, todėl gerai absorbuojama geriant, tačiau gerai išsiskiria ir per inkstus. Jis geba prisijungti prie plazmos baltymų (bet daug mažiau aktyvus nei nepoliniai glikozidai), todėl vidutiniškai kaupiasi ir veikia iki 5–7 dienų. Preparatai, palyginti su poliniais širdies glikozidais, gali būti naudojami tiek parenteraliai, tiek peroraliai..
Širdies glikozidų cukraus komponento struktūra. Širdies glikozidų biologiniam aktyvumui turi įtakos ne tik aglikono struktūra, bet ir angliavandenių liekanų pobūdis. Daugeliu atvejų cukraus komponentas prisijungia prie aglikono alkoholio hidroksilo C-3 vietoje, yra tiesinės struktūros ir gali būti nuo vieno iki penkių monosidų (žr. Temą „Glikozidai“). Glikozidai su L serijos cukraus liekanomis yra daug aktyvesni nei glikozidai su D serijos cukraus liekanomis.
Širdies glikozidų fizikinės ir cheminės savybės. Širdies glikozidai daugiausia yra kristaliniai, bespalviai, kartaus skonio. Turi fiksuotą lydymosi tašką ir sukimosi kampą.
Širdies glikozidai mažai tirpsta organiniuose tirpikliuose, bet tirpsta chloroformo-alkoholio mišinyje; blogai tirpsta vandenyje, bet gerai tirpsta vandeniniuose etilo arba metilo alkoholio tirpaluose. Tirpumas vandenyje didėja didėjant angliavandenių grandinės ilgiui.
Širdies glikozidų aglikonai lengvai tirpsta organiniuose tirpikliuose.
Širdies glikozidų tirpalai pasižymi specifine UV fluorescencija.
Širdies glikozidai gali hidrolizuoti rūgštinę, šarminę ir fermentinę medžiagas. Rūgšties hidrolizės sąlygos priklauso nuo angliavandenių grandinės struktūros: jei aglikonas yra tiesiogiai sujungtas su dezoksicukru (daugumoje junginių dezoksizuras pirmiausia yra prijungtas prie aglikono, o gliukozė yra galinė molekulė), tada rūgšties hidrolizė vyksta gana lengvai, o aglikonai neskaidomi. Jei aglikonas prisijungia prie „normalaus“ cukraus, tokie glikozidai yra hidrolizuojami atšiauriomis sąlygomis ir, kaip taisyklė, laktono žiedas sunaikinamas.
Fermentinės hidrolizės metu laipsniškai suskaidomi cukraus komponentai, o iš tikrųjų (pirminių) glikozidų susidaro antriniai, kurių angliavandenių grandinė yra trumpesnė. Pavyzdžiui, skaitmeninio purpurea pirminio glikozido, purpureaglikozido A, cukraus komponente yra angliavandenių grandinė, susidedanti iš 3 digitoksozės molekulių ir 1 galinės gliukozės molekulės..
Suskaidžius gliukozės molekulę dėl fermentinės hidrolizės, susidaro pakankamai stabilus digitoksino junginys, kuris naudojamas kaip terapinis vaistas.
Reikėtų pažymėti, kad širdies glikozidų cukraus komponento sunaikinimas lengvai vyksta in vivo, pavyzdžiui, derliaus nuėmimo metu ir pirminio žaliavų perdirbimo metu, kai surinktos žaliavos kaitinamos ir aktyvuojami joje esantys fermentai. Tuo pat metu antrinių ir net tretinių glikozidų susidarymas iš genoino yra ne visada norimas procesas ir norint jį apriboti, širdies glikozidų turinčių žaliavų džiovinimas atliekamas ne vėliau kaip per 1 valandą po žaliavų surinkimo 55–60 ° C temperatūroje..
Širdies glikozidų išskyrimas iš augalinės medžiagos.
Pagrindinis širdies glikozidų sekrecijos sunkumas yra didelis jų labilumas. Atsižvelgiant į tai, visos širdies glikozidų išskyrimo operacijos atliekamos griežtai kontroliuojamos temperatūros ir pH sąlygomis. Jei reikia gauti ne vietinius, bet antrinius glikozidus, tada preliminariai atliekama fermentinė hidrolizė..
Tarp patogiausių ir veiksmingiausių širdies glikozidų išskyrimo iš vaistinių augalų medžiagų yra šie metodai:.
Dalis sauso oro žaliavų per dieną apdorojama 80% etanoliu 0–2 ° C temperatūroje, o iš gauto ekstrahavimo alkoholis pašalinamas išgarinant vakuume, ne aukštesnėje kaip 50 ° C temperatūroje. Vandeninis ekstrahavimas apdorojamas anglies tetrachloridu ir mišinys atskiriamas ant skiriamojo piltuvo. Organinė fazė pašalinama iš sudėtyje esančių lydimųjų medžiagų (chlorofilo, dervų, karotinoidų ir kt.), O vandeninis ekstraktas, išgrynintas iš balastinių medžiagų, chromatografuojamas silikageliu, naudojant eluentu chloroformo ir izopropilo alkoholio 3: 1 mišinį. Frakcijos, kuriose yra širdies glikozidų, sujungiamos ir išgarinamos vakuume. Gautos sausos liekanos, turinčios širdies glikozidų sumą, ištirpinamos 70% etanolyje. Atskiri širdies glikozidai gali būti išskirti perkristalinant iš gauto visiško atsigavimo.
Širdies glikozidų kokybinė analizė. Širdies glikozidams aptikti naudojamos 3 spalvų reakcijų grupės - reakcijos į cukraus komponentą, į steroidų šerdį ir reakcijos į laktono ciklą..
1. Reakcijos su cukraus komponentu. Naudodamiesi šiomis reakcijomis galite nustatyti, ar bandomoji medžiaga priklauso glikozidams, o kuriai cukraus grupei priklauso cukraus komponentas. Paprastai reakcijos vyksta po širdies glikozidų rūgšties hidrolizės. Susidariusių „normalių“ monosacharidų buvimas nustatomas naudojant Felingo reagentą arba sidabro veidrodžio reakciją. Deoksisacharidas sukelia teigiamą Keller-Kiliani reakciją - alkoholinis cukraus tirpalas ledinėje acto rūgštyje, kuriame yra nedidelis kiekis geležies trichlorido, sluoksniuotas ant koncentruotos sieros rūgšties, įgauna ryškiai mėlyną arba mėlynai žalią spalvą..
Dažnai kokybinė cukrų analizė derinama su išankstiniu hidrolizato chromatografija ant popieriaus arba Silufolio plokštelių. Kai susidaro chromatografijos su anilino ftalatu, monosacharidų dėmės pasidaro rudai raudonos.
2. Steroidų ciklo reakcijos. Liebermano-Burchardo reakcija: išgryninto glikozido ekstrahavimo sausos liekanos ištirpinamos ledinėje acto rūgštyje, pridedamas acto anhidrido ir koncentruotos sieros rūgšties (50: 1) mišinys - susidaro raudonai rožinė spalva, virsianti žalia spalva.
Rosenheimo reakcija: išgryninto glikozido ekstrakto sausos liekanos ištirpinamos chloroforme ir sumaišomos su 90% vandeniniu trichloracto rūgšties tirpalu. Atsiranda kintamos spalvos nuo rožinės iki alyvinės ir ryškiai mėlynos.
3. Reakcijos į laktono žiedą. Teisinė reakcija priklauso šiai reakcijų grupei - raudonasis dažymas atsiranda natrio nitroprussidu; Ballier reakcija - apelsino dažymas atsiranda su pikrino rūgštimi; Raimondo reakcija - violetinė spalva išsivysto naudojant m-dinitrobenzeną.
Širdies glikozidų kiekybinis įvertinimas. Širdies glikozidų kiekiui išmatuoti žaliavose išvalyti širdies glikozidų sumą arba atskirti atskiras medžiagas naudojami fizikiniai ir cheminiai metodai; spektrofotometrinis, fotoelektrokorimetrinis, polarografinis, fluorimetrinis. Kaip išankstinis kiekybinio įvertinimo etapas dažniausiai naudojama kolonų chromatografija, popieriaus arba plonasluoksnė chromatografija..
Reikšmingas minėtų širdies glikozidų kiekybinio nustatymo metodų trūkumas yra tas, kad vertinimas, kaip taisyklė, atliekamas pagal vieną iš glikozido molekulės komponentų (steroidų ciklą ar laktono žiedą), o viso junginio vientisumas neatsižvelgiamas kaip į būtiną sąlygą standartiniam biologiniam aktyvumui pasireikšti..
Iš tiesų, perdirbant žaliavas, jas sandėliuojant, atskiriant junginius, tam tikri pokyčiai keičiasi glikozidų chemine struktūra: iš dalies sunaikinamas laktono ciklas, skiriasi angliavandenių grandinės ilgis ir kt. Taigi įvairios preparate esančios širdies glikozidų molekulės turės skirtingą farmakologinį poveikį. Dėl šios priežasties negalima dozuoti vaisto formų, kuriose yra širdies glikozidų, remiantis tik duomenimis apie širdies glikozidų kiekį, gautais aukščiau nurodytais metodais..
Augalinių preparatų ir preparatų, kurių sudėtyje yra širdies glikozidų, biologinius tyrimus būtina atlikti.
Biologinis kontrolės metodas grindžiamas toksišku širdies glikozidų poveikiu gyvūno organizmui, kuris sukelia sistolinį širdies sustojimą. Biologinis standartizavimas atliekamas varlėms (dažniausiai), katėms ar balandžiams. Aktyvumas vertinamas lyginant su standartiniu kristaliniu preparatu ir išreiškiamas veikimo vienetais (ICE, CED arba GED). Vienas varlės veikimo vienetas (ICE) atitinka mažiausią standartinio preparato dozę, sukeliančią standartinės varlės sistolinį širdies sustojimą per 1 valandą, kai tiriamos žaliavos ir preparatai, išskiriantys digizą, slėnio leliją ir adonis; arba 2 valandos, jei jos tiriamos dėl strophanthus ir icteric žaliavų ir preparatų.
Valor yra nurodytas ant vaistinių augalų medžiagų, kurių sudėtyje yra glikozidų. Žaliavų vertingumas yra VIENETŲ kiekis 1 g vaistinės augalinės medžiagos.
Žaliavų ir preparatų, kurių sudėtyje yra širdies glikozidų, biologinis standartizavimas taip pat nėra trūkumų, o pagrindiniai jų yra brangumas, didelis darbo intensyvumas ir mažas tikslumas..
Vaistų nuo širdies glikozidų sąrašo apžvalga: jų privalumai ir trūkumai
Iš šio straipsnio sužinosite: kam skirti širdies glikozidai, vaistų sąrašas, jų pavadinimai ir išsiskyrimo formos, kaip jie veikia širdį ir ar jie veikia kitus organus. Kokio gydymo ir šalutinio poveikio galima tikėtis.
Straipsnio autorius: Nivelichukas Taras, Anesteziologijos ir intensyviosios terapijos skyriaus vedėjas, 8 metų darbo patirtis. Aukštasis išsilavinimas pagal bendrąją mediciną.
Širdies glikozidai yra vaistažolių ir sintetinių vaistų grupė, kurios veikimas yra skirtas pagerinti širdies veiklą. Jie daugiausia naudojami gydyti sunkų širdies nepakankamumą, atsirandantį dėl sumažėjusio miokardo kontraktilumo ir pasireiškiantį stagnacijos požymiais plaučiuose (dusulys, švokštimas) ar kituose organuose ir audiniuose (kojų patinimas, padidėjusios kepenys, skysčių kaupimasis krūtinėje ir pilve)..
Visus klausimus, susijusius su gydymo širdies glikozidais indikacijomis, vaisto pasirinkimu, režimu ir doze, sprendžia kardiologas, terapeutas ar šeimos gydytojas..
Vaistų kilmė, terapinis poveikis ir pavadinimai
Pirmųjų glikozidinių vaistų šaltiniai buvo vaistiniai augalai:
- strofanas,
- skaitmeninis,
- pakalnutė.
Visi jie turi tą pačią cheminę bazę - ciklo-pentano-perhidro-fenantreno žiedą. Tai stimuliuoja susilpnėjusį širdies raumenį. Priklausomai nuo to, kokie papildomi komponentai yra pritvirtinti prie pagrindinės cheminės medžiagos, kiekvienas augalas skiriasi terapinio poveikio ypatybėmis.
Šifruojant cheminę formulę, buvo galima dirbtinai susintetinti preparatus, tapačius jų augalų šaltiniams. Pagal vaistinio augalo tipą, pasiskirstymą organizme ir kardiotoninį poveikį išskiriami du širdies glikozidų tipai: poliniai ir santykinai poliariniai. Jie aprašyti lentelėje..
